OBAT  ANTIDIABETES DAN INTERAKSINYA

Obat antidiabetes adalah obat yang digunakan untuk mengatur kadar gula darah pada penderita diabetes mellitus, suatu  penyakit dimana terdapat kerusakan sebagian atau keseluruhan dari sel beta pankreas untuk menghasilkan insulin yang cukup, salah satu hormon yang diperlukan untuk mengatur kadar glukosa. Dalam beberapa kasus, terdapat beberapa bukti bahwa penyakit ini disebabkan karena adanya beberapa faktor yang mempengaruhi aktifitas insulin.

Dengan kekurangan insulin, jaringn tubuh tidak mampu menangkap dan mencerna glukosa yang terdapat dalam sirkulasi darah. Oleh karena itu, glukosa yang sebagian besar diperoleh dari makanan yang dikonsumsi, dab secara normal dieliminasi dan disimpan di jaringan, kadarnya meningkat dalam darah dan ginjal tidak mampu memprosesnya.

Secara umum, terdapat dua tipe diabetes :

1. Diabetes tipe 1 (juvenile atau insulin dependent diabetes mellitus (IDDM)), dimana pankreas secara mendadak, atau secara total tidak mampu memproduksi insulin, dan membutuhkan insulin untuk terapi
2. Diabetes tipe 2 (maturity-onset atau non insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)), dimana sering tampak pada usia diatas 40 tahu. Hal ini muncul ketika pankreas secara perlahan kehilangan kemampuannya untuk menghasilkan insulin dalam hitungan bulan, tahun, atau adanya kekebalan untuk menghasilkan insulin. Ini sering dihubungkan dengan adanya obesitas dan diet yang kurang bagus.

DEFINISI

1. Adisi : Beberapa obat yang diberikan bersama-sama memberikan efek yang merupakan penjumlahan dari efek masing-masing obat bila diberikan secara terpisah
2. Sinergis : Beberapa obat mempunyai aksi yang hampir sama, bila diberikan bersama-sama ,memberikan efek yang lebih besar dari efek masing-masing obat yang diberikan secara terpisah
3. Potensiasi : Beberapa obat yang diberikan bersama-sama dengan aksi-aksi yang tidak sama, memberikan efek yang lebih besar pada pasien, dari pada efek masing-masing secara terpisah.

ANTIDIABETES PARENTERAL

Analog amilin

Pramilinitida merupakan analog sintetik dari amilin, hormon pankreas yang berperan dalam homeostasis glukosa. Pramilinitida menurunkan laju pengosongan lambung dan menurunkan. Diberikan secara subkutan dengan cepat bersamaan dengan makanan, dan diberikan pada pasien yang telah menerima insulin

Increatin mimetic

Exenatide merupakan increatin mimetic yang berperan sebagai agonis dari glukagon-like peptida-1 (GLP-1). Obat ini meningkatkan sekresi dari insulin ketika kadar glukosa tinggi. Diberikan secara subkutan, sebagai tambahan pada penderita diabetes tipe 2 yang telah menerima metformin, sulfonilurea, atau keduanya

Insulin

Insulin diekstraksi dari jaringan pankreas dari sapi yang mirip dengan insulin manusia yang dapat digunakan sebagai pengganti. Namun, insulin pada manusia secara umum diproduksi secara genetik dengan menggunakan teknik mikroorganisme. Insulin biasanya diberikan secara injeksi. Onset dan durasi aksi dari insulin dapat diperpanjang dengan pembentukan kompleks dengan zink atau protamin. Insulin aspartat dan insulin lispro memiliki onset dan durasi aksi yang lebih cepat dibandingkan insulin saja.

ANTIDIABETES ORAL

Aldose reduktase inhibitor

Epalrestat menghambat enzim aldose reduktase, dimana mengubah glukosa menjadi sorbitol. Akumulasi dari sorbitol mungkin memainkan peran dalam sebagian komplikasi diabetes.

Alfa-glukosidase inhibitor

Akarbose, miglitol, dan voglibose bekerja menghambat alfa glukosidase, dan secara spesifik menghambar sucrase dalam usus untuk memperlambat pencernaan dan absorpsi dari monosakarida dari pati dan sukrosa.

Biguanida

Mekanisme aksi dari biguanida seperti metformin tidak jelas, namun mereka tidak menstimulasi pankreas seperti sulfonilurea untuk melepaskan insulin, namun bekerja memfasilitasi uptake dan pemanfaatan glukosa dalam sel. Penggunaan ini terbatas pada diabetes tipe 2 karena tidak efektif, kecuali terdapat insulin

Meglitinida

Meglitinida (contoh : repaglinida) meningkatkan sekresi insulin endogenous dan digunakan pada penderita diabetes tipe 2.

Sulfonilurea

Sulfonilurea dan senyawa yang mirip sulfonamida seperti klorpropamid dan tolbutamid merupakan senyawa sintetik pertama yang digunakan dalam pengobatan antidiabetes. Aksinya menstimulasi sel beta dari pankras untuk menghasilkan insulin dengan diet yang terbatas mengatur kadar glukosa darah dan memungkinkan metabolisme yang normal. Hanya efektif pada diabetes dimana pankreas memiliki kapasitas untuk menghasilkan insulin.

Tiazolidindion

Tiazolidindion (contoh : rosiglitazone) bekerja menurunkan resisten insulin dengan mengkatifasi gamma-PPAR (peroxisome proliferator0activated receptor). Digunakan pada penderita diabetes mellitus tipe 2.

OBAT HIPOGLIKEMIC ORAL

I. OBAT HIPOGLIKEMIK ORAL (OHO)

I.1. Pemicu sekresi insulin:

a. Sulfonilurea

• Generasi pertama sulfonilurea adalah tolbutamid, tolazamid, asetoheksamid, dan klorpropamid.

• Generasi kedua adalah gliburid (glibenklamid), glipizid, dan glimepirid. Generasi kedua ini lebih efektif menurunkan konsentrasi glukosa darah 10-100 kali.

• Efek utama meningkatkan sekresi insulin oleh sel beta pankreas

• Pilihan utama untuk pasien berat badan normal atau kurang

• Sulfonilurea kerja panjang tidak dianjurkan pada orang tua, gangguan faal hati dan ginjal serta malnutrisi.

        Efek :

–        Meningkatkan sekresi insulin

–        Menurunkan glukagon

–        Memperkuat kerja insulin pada jaringan target

Contoh : klorpropamid, tolbutamid, tolazamid, glimepirid, glibenklamid, glipizid, gliklazid.

b. Glinid

• Terdiri dari repaglinid dan nateglinid

• Cara kerja sama dengan sulfonilurea, namun lebih ditekankan pada sekresi insulin fase pertama.

• Obat ini baik untuk mengatasi hiperglikemia postprandial.

I.2. Peningkat sensitivitas insulin:

a. Biguanid

• Golongan biguanid yang paling banyak digunakan adalah Metformin.

• Metformin menurunkan glukosa darah melalui pengaruhnya terhadap kerja insulin pada tingkat

seluler, distal reseptor insulin, dan menurunkan produksi glukosa hati.

• Metformin merupakan pilihan utama untuk penderita diabetes gemuk, disertai dislipidemia,

dan disertai resistensi insulin.

Contoh : metformin, fenformin dan buformin.

b. Tiazolidindion1,9

• Menurunkan resistensi insulin dengan meningkatkan jumlah protein pengangkut glukosa sehingga meningkatkan ambilan glukosa perifer.

• Tiazolidindion dikontraindikasikan pada gagal jantung karena meningkatkan retensi cairan.

Penghambat glukoneogenesis:

Biguanid (Metformin).

• Selain menurunkan resistensi insulin, Metformin juga mengurangi produksi glukosa hati.

• Metformin dikontraindikasikan pada gangguan fungsi ginjal dengan kreatinin serum > 1,5 mg/

dL, gangguan fungsi hati, serta pasien dengan kecenderungan hipoksemia seperti pada sepsis

• Metformin tidak mempunyai efek samping hipoglikemia seperti golongan sulfonylurea.

• Metformin mempunyai efek samping pada saluran cerna (mual) namun bisa diatasi dengan

pemberian sesudah makan.

Penghambat glukosidase alfa : Contoh : akarbose, miglitol

Acarbose

• Bekerja dengan mengurangi absorbsi glukosa di usus halus.

• Acarbose juga tidak mempunyai efek samping hipoglikemia seperti golongan sulfonilurea.

• Acarbose mempunyai efek samping pada saluran cerna yaitu kembung dan flatulens.

• Penghambat dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) merupakan

suatu hormone peptide yang dihasilkan oleh sel L di mukosa usus. Peptida ini disekresi bila

ada makanan yang masuk. GLP-1 merupakan perangsang kuat bagi insulin dan penghambat

glukagon. Namun GLP-1 secara cepat diubah menjadi metabolit yang tidak aktif oleh enzim

DPP-4. Penghambat DPP-4 dapat meningkatkan penglepasan insulin dan menghambat penglepasan glukagon.

INTERAKSI OBAT ANTIDIABETES

3. INTERAKSI OBAT ANTIDIABETES

No.	Obat A	Obat B	Mekanisme Obat A	Mekanisme Obat B	Sifat	Interaksi
1.	Glibenklamid	Captopril	Merangsang sekresi insulin dari granul sel-sel beta pankreas	Mencegah perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II dengan menghambat Angiotensin-Converting Enzyme	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia. Diduga Peningkatan sementara sensitivitas insulin oleh ACE INHIBITOR
2.	Repaglinide	Klaritromisin	Merangsang sekresi insulin pada pancreas dengan menutup kanal K yang ATP-independent di sel beta pankreas	Menghambat sintesis protein kuman dengan berikatan secara reversible dengan ribosom subunit 50S	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan menurunkan metabolisme Repaglinide; (CYP3A4)
3.	Metformin	Alkohol	Menghambat glukoneogenesis dan meningkatkan penggunaan glukosa di jaringan	Menghambat perangsangan saraf sehingga mengganggu keseimbangan eksitasi dan inhibisi di otak	Aditif	Alkohol meningkatkan efek metformin pada metabolisme laktat
4.	Metformin	Gliburid	Menghambat glukoneogenesis dan meningkatkan penggunaan glukosa di jaringan	Merangsang sekresi insulin dari granul sel-sel beta pankreas	Potensiasi	Metformin meningkatkan AUC dan Cmax gliburid
5.	Glimepirid	Fluvoxamin	Merangsang sekresi insulin dari granul sel-sel beta pankreas	Sebagai antidepresi dengan menghambat ambilan serotonin	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan menurunkan metabolisme glimepirid; CYP2C9)
6.	Insulin	Beta-bloker	Menstimulasi pengambilan glukosa perifer dan menghambat produksi glukosa hepatik	Menghambat secara kompetitif efek obat adrenergic pada adrenoseptor beta	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan penghambatan glikogenolisis hati oleh beta-blocker diduga menjadi faktor penyebabnya.
7.	Insulin	Captopril	Menstimulasi pengambilan glukosa perifer dan menghambat produksi glukosa hepatik	Mencegah perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II dengan menghambat Angiotensin-Converting Enzyme	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan meningkatkan kerja insulin
8.	Klorpropamid	Antasida	Merangsang sekresi insulin dari granul sel-sel beta pankreas	Menetralkan asam lambung dengan menaikkan pH lambung	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan meningkatkan absorpsi klorpropamid
9.	Klorpropamid	Simetidin	Merangsang sekresi insulin dari granul sel-sel beta pankreas	Menghambat reseptor H2, sehingga menghambat sekresi asam lambung	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan menurunkan metabolisme klorpropamid
10.	Tolbutamid	Dikumarol	Merangsang sekresi insulin dari granul sel-sel beta pankreas	Mencegah reduksi vitamin K teroksidasi sehingga aktivasi faktor pembekuan darah terganggu	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan menurunkan metabolisme tolbutamid

NO	NAMA OBAT A	NAMA OBAT B	MEKANISME OBAT A	MEKANISME OBAT B	EFEK
1	Sulfonilurea (contoh : tolbutamid, klorpropamid)	Kloramfenikol	Menstimulasi sel beta pankreas untuk mennghasilkan insulin	Menghambat sintesis protein bakteri (antibiotik)	Menghambat enzim di hati yang berhubungan dengan metabolisme dari tolbutamid yang menyebabkan hipoglikemia
2	Antidiabetes (acarbose, tolbutamid, miglitol)	Antasida	Menurunkan kadar gula darah	Menetralkan asam lambung	Laju absorpsi obat antidiabetes meningkat → efek hipoglikemik meningkat
3	Sulfonilurea (Glipizid, Glibenklamid)	Fluconazole	Menstimulasi sel beta pankreas untuk mennghasilkan insulin	inhibitor cytochrome P-450 sterol C-14 alpha-demethylation (biosintesis ergosterol) jamur yang sangat selektif	Kadar obat antidiabetes meningkat → terjadi hipoglikemik koma
4	Glicazide	Nicardipine	Menstimulasi sel beta pankreas untuk mennghasilkan insulin	Menghambat masuknya ion Ca²+ melewati slow channel yang terdapat pada membran sel (sarkolema)	Hipoglikemik
5	Antidiabetes (Glicazide, metformin, insulin)	Disopyramide	Menurunkan kadar gula darah	menghambat masuknya ion Na+ melewati channel yang terdapat pada membran sel (sarkolema)	Meningkatkan sekresi insulin dari pankreas yang menyebabkan hipoglikemik yang parah
6	Sulfonilurea (Glibenklamid, glipizid)	Makrolida (Eritromisin, klaritromisin)	Menstimulasi sel beta pankreas untuk mennghasilkan insulin	Antibiotik (memblok translokasi fase elongasi pada sintesa protein)	Menggantikan posisi antidiabetes pada protein binding site nya yang menyebabkan hipoglikemia
7	Sulfonilurea	MAO inhibitor (Moclobemide)	Menstimulasi sel beta pankreas untuk mennghasilkan insulin	Menghambat enzim mono amin oksidase	Menningkatkan pelepasan insulin yang menyebabkan efek penurunan kadar gula darah oleh obat antidiabetes ditingkatkan
8	Metformin	Fenklofenak	Memfasilitasi uptake dan pemanfaatan glukosa dalam sel	Menghambat COX 1	Penurunan clearance dari obat antidiabetes yang menyebabkan hipoglikemik
9	Glibenklamid	Salisilat (Aspirin)	Menstimulasi sel beta pankreas untuk mennghasilkan insulin	Mengasetilasi enzim siklooksigenase dan menghambat pembentukan enzim cyclic endoperoxides	Efek aditif (salisilat dalam dosis yang besar dapat menurunkan kadar gula darah) yang menyebabkan hipoglikemia
10	Tolbutamid	Sulfonamida (Sulfaphenazole)	Menstimulasi sel beta pankreas untuk mennghasilkan insulin	Antagonis PABA	Menghambat metabolisme dari sulfonilurea yang menyebabkan kadar sulfonilurea meningkat, sehingga efek hipoglikemik meningkat

NO	NAMA OBAT	NAMA MAKANAN / HERBAL	EFEK
1	Metformin	Alkohol	Meningkatkan metabolisme dari metformin → hiperglikemia
2	Glibenklamid	Zingiber officinale	Efek penurunan kadar gula darah meningkat (Zingiber officinale bersifat antidiabetes dari sifat antioksidannya)
3	Glibenklamid	Aloe vera	Kadar glukosa darah meningkat
4	Glibenklamid	Ginkgo biloba	Meningkatkan clearance dari glibenklamid → efek dari glibenklamid menurun → hiperglikemia
5	Glibenklamid	Allium sativum	Efek penurunan kadar gula darah meningkat (Allium sativum bersifat antidiabetes dari sifat antioksidannya)

Pedoman tatalaksana diabetes mellitus tipe-2 yang terbaru dari the American Diabetes Association/ European Association for the Study of Diabetes (ADA/EASD) dan the American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology (AACE/ACE) merekomendasikan pemberian metformin sebagai monoterapi lini pertama.

Rekomendasi ini terutama berdasarkan efek metformin dalam menurunkan kadar glukosa darah, harga relatif murah, efek samping lebih minimal dan tidak meningkatkan berat badan.

Posisi Metformin sebagai terapi lini pertama juga diperkuat oleh the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) yang pada studinya mendapatkan pada kelompok yang diberi Metformin terjadi penurunan risiko mortalitas dan morbiditas. UKPDS juga mendapatkan efikasi Metformin setara dengan sulfonylurea dalam mengendalikan kadar glukosa darah.  Ito dkk dalam studinya menyimpulkan bahwa metformin juga efektif pada pasien dengan berat badan normal.

CATATAN

Diabetes mellitus tipe-2 masih merupakan masalah kesehatan yang penting, khususnya karena komplikasi kronik yang ditimbulkannya. Tatalaksana diabetes mellitus tipe-2 bukan hanya ditujukan pada kendali glikemik, tetapi juga terhadap proteksi komplikasi kardiovaskuler.

Metformin merupakan obat hipoglikemik lini pertama untuk diabetes mellitus tipe-2, karena

disamping terbukti efektif dalam kendali glikemik,

Metformin juga terbukti mempunyai efek protektif terhadap komplikasi kardiovaskuler, disamping masih mempunyai banyak efek positif lainnya yang sebagian masih dalam tahap penelitian.

--------------------------------------------semoga bermanfaat  -----------------------------------------