DIABETES MELLITUS

Diabetes adalah penyakit yang tidak bisa disembuhkan dan sering disebut “mother of disease” karena sering berimplikasi pada penyakit-penyakit yang lain. Pendeteksian sejak dini memungkinkan kadar gula darah penderita diabetes bisa dikendalikan. Tujuan pengobatan diabetes adalah untuk mempertahankan keseimbangan kadar gula darah dan meminimalisasi risiko komplikasi.

Faktor Resiko faktor risiko terkena diabetes antara lain sebagai berikut :

1. Riwayat Keluarga

2. Obesitas Atau Kegemukan

3. Usia yang semakin bertambah

4. Kurangnya aktivitas fisik

5. Merokok

6. Suka mengkonsumsi makanan berkolesterol tinggi

7. Penderita Hipertensi Atau Tekenan Darah Tinggi

8. Masa Kehamilan

9. Ras Tertentu

10. Stres Dalam Jangka Waktu Yang Lama

Dikatakan menderita Diabetes Mellitus apabila menderita dua dari tiga gejala yaitu :

1.Keluhan: Banyak makan dan minum, Banyak kencing dan Penurunan berat badan. Ditambah dg kel tambahan.

2.Kadar glukosa darah pada waktu puasa lebih dari 120 mg/dl

3.Kadar glukosa darah dua jam sesudah makan lebih dari 200 mg/dl

4.Tes toleransi glukosa Oral (TTGO).

DIAGNOSIS:

¡  Berbagai keluhan dapat ditemukan pada penyandang diabetes.

¡  Kecurigaan adanya DM perlu dipikirkan apabila terdapat keluhan klasik DM seperti di bawah ini:

§  Keluhan klasik DM berupa: poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya

§  Keluhan lain dapat berupa: lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulvae pada wanita

1. Jika keluhan klasik ditemukan, maka pemeriksaan glukosa plasma sewaktu >200 mg/dL sudah cukup untuk menegakkan diagnosis DM

2. Pemeriksaan glukosa plasma puasa≥

•        126 mg/dL dengan adanya keluhan klasik
•        Tes toleransi glukosa oral (TTGO). Meskipun TTGO dengan beban 75 g glukosa lebih sensitif dan spesifik dibanding dengan pemeriksaan glukosa plasma puasa, namun pemeriksaan ini memiliki keterbatasan tersendiri. TTGO sulit untuk dilakukan berulang-ulang dan dalam praktek sangat jarang dilakukan karena membutuhkan persiapan khusus

		Bukan DM	Belum pasti DM	DM
Kadar Glukosa darah sewaktu	Plasma Vena	< 100	100-199	> 200
(mg/dL)	Darah Kapiler	< 90	90-199	> 200
Kadar Glukosa darah puasa	Plasma Vena	< 100	100-125	> 126
(mg/dL)	Darah Kapiler	< 90	90-99	> 100

Penanganan diabetes yang umumnya dianjurkan adalah memulai gaya hidup sehat yang mencakup :

1.      Menerapkan pola makan yang sehat :

a)  Batasi penggunaan gula,

b). Uric acid : batasi makanan yang mengandung JASBUKET: jeroan, alkohol, sarden, burung dara, unggas, kaldu, emping, tape,

c). Lipid/ Lemak: Hindari makanan yang berlemak, kurangi makanan yang mengandung TEK - KUK – CS2: telur, keju, kepiting, udang, kerang, cumi – cumi, susu, santan,

d). Hipertensi: Hindari konsumsi garam yang berlebihan

2.      Teratur berolahraga.

3.      Menurunkan berat badan, khususnya bagi yang mengalami kegemukan atau obesitas (indeks berat badan 30 atau lebih).

4.      Berhenti merokok,

5.      Membatasi atau berhenti mengonsumsi minuman beralkohol. Kandungan alkohol dalam minuman keras dapat mempertinggi risiko hiperglikemia dan hipoglikemia. Jangan mengonsumsi minuman beralkohol pada saat perut kosong,

6.      Menjaga kondisi kaki. Borok pada kaki merupakan komplikasi yang umum dialami oleh penderita diabetes tipe 2. Karena itu, jagalah kondisi kaki Anda dan waspadai luka yang tidak kunjung sembuh.

7.      Memeriksakan kondisi mata secara rutin. Frekuensi pemeriksaan mata rutin yang dianjurkan adalah sekali setiap 2 tahun.

Klasifikasi DM digolongkan menjadi 1. Diabetes Mellitus tergantung insulin(DMTI)/ IDDM . 2 Tipe 2. Tipe tak tergantung insulin (DMTTI/NIDDM) - Tipe 3. Diabetes Kehamilan (GDM). - Tipe 4. Lain dan Tipe 5. Gangguan Toleransi Glukosa

Klasifikasi Diabetes Mellitus berdasarkan etiologinya :

Tipe	Keterangan
1.	Diabetes mellitus Tipe 1 Destruksi sel B umumnya menjurus kearah defisiensi insulin absolute Melalui proses imunologi (Otoimunologik). Idiopatik
2	Diabetes mellitus Tipe 2 Bervariasi mulai yang predominan resistensi insulin disertai defisiensininsulin relative sampai yang predominan gangguan sekresi insulin bersama resistensi insulin.
3	Diabetes mellitus Gestasional Diabetes mellitus yang muncul pada masa kehamilan, umumnya bersifat sementara, tetapi merupakan risiko untuk DM Tipe 2
4.	Diabetes mellitus Tipe Lain -          Defek genetic fungsi sel B -          Penyakit pancreas. -          Autoimun
5.	Gangguan Toleransi Glukosa IFG (Impaired Fasting Glucose) = GPT (Glukosa Puasa Terganggu). IGT (Impaired Glucose Tolerance) = TPT ( Toleransi Glukosa Terganggu).

Pengobatan DM Tipe 2  meliputi perencanaan makan, latihan fisik, penyuluhan, obat AHO dan insulin. Bukti klinis dari berbagai klinik menunjukkan bahwa hanya  10 % pasien yang berhasil dengan perencanaan makan, latihan fisik dan penyuluhan dan  hanya 10 % berindikasi pemberian insulin sedang sisanya 80% membutuhkan pengobatan dengan obat antihiperglikemik oral (AHO).

Pemakaian sulfonilurea sebagai terapi tunggal masih dilakukan pada pengobatan DM dengan AHO akan tetapi telah diketahui  bahwa pemberian sulfonilurea memberi kegagalan primer atau sekunder  yang pada penelitian menunjukkan   5-10 % setiap tahunnya pemakai sulfonilurea mengalami kegagalan. Tercatat kadar glukosa rata-rata akan kembali ke nilai awal setelah 5 tahun pengobatan dan tidak jarang pada pasien DM tipe-2 yang baru ditegakkan dengan kadar glukosa darah puasa > 200 mg% tidak mencapai  kontrol euglikemik dengan pengobatan monoterapi saja. Diperlukan insulin sebagai tambahan untuk mencapai kontrol euglikemik. Biasanya sebelum ditambahkan insulin, pengobatan  AHO lain yang mempunyai mekanisme kerja berbeda dengan AHO pertama diberikan secara kombinasi.  Setiap  kombinasi  2 obat antihiperglikemik oral (AHO) diharapkan akan memberi efek sinergistik atau tambahan dalam menurunkan glukosa darah  dengan efek samping yang kurang dan outcome yang lebih baik.

Pengobatan tunggal AHO pada DM tipe 2 yang gemuk biasanya dimulai dengan metformin sedang pada mereka yang berat badannya normal atau tidak gemuk pengobatan dimulai dengan sulfonilurea. Pengobatan kombinasi pada DM tipe 2  yang gemuk maupun tidak gemuk pada prinsipnya sama yang penting kedua obat mempunyai mekanisme kerja berbeda. Untuk hal tersebut maka dalam artikel  ini akan diutarakan mengenai pengobatan kombinasi obat antihiperglikemik oral (AHO), akan tetapi sebelumnya dijelaskan mengenai pembagian dan mekanisme kerja berbagai jenis obat AHO.

Regulasi glukosa darah dan patogenesis DM tipe-2

Mekanisme regulasi glukosa darah  dan patogenesis hiperglikemia DM tipe 2 sampai saat ini masih belum diketahui dengan pasti  karena sampai saat ini belum diketahui proses mana yang lebih dahulu terjadi. Berbeda dengan DM   tipe-1 dimana penyebabnya sebagian besar disebabkan oleh proses autoimun dan hanya sebagian kecil tidak diketahui penyebabnya.

Dalam keadaan normal tubuh senantiasa mempertahankan kadar glukosa darah dalam batas-batas normal. Ada 3 organ yang berperan utama dalam pengaturan kadar glukosa plasma yaitu sel beta pankreas dengan menghasilkan insulin untuk menurunkan glukosa darah, hati meningkatkan glukosa plasma dengan proses glukogenolisis dan glukoneogenesis  dan otot menurunkan glukosa plasma dengan meningkatkan ambilan terhadap glukosa.

Pada keadaan puasa  kebutuhan glukosa  berasal dari hati yang  disebut produksi glukosa hati (glukosa endogen) sedang pada keadaan setelah makan maka glukosa berasal dari makanan (glukosa eksogen). Pada keadaan sesudah makan  sebagian besar glukosa plasma akan masuk jaringan seperti sel otot, hati, sel lemak dan sebagian masuk dalam jaringan yang tidak peka insulin seperti  otak, usus, sel darah merah.

Insulin adalah merupakan faktor utama dalam mempertahankan kadar glukosa darah berkisar 70-120 mg/dl. Insulin berfungsi merangsang asupan glukosa di perifer khususnya sel otot,  hati dan insulin menekan sintesis atau pelepasan glukosa oleh hati dengan kata lain insulin menekan proses glukoneogenesis dan glukogenolisis.  Pada DM tipe-2 proses mana yang lebih dahulu terjadi apakah gangguan sekresi insulin oleh sel beta pankreas atau menurunnya kepekaan jaringan perifer (resistensi insulin) belum diketahui dengan pasti . Namun pada DM tipe-2  yang gambaran klinisnya sudah jelas kedua kelainan tersebut ditemukan bersamaan.

Pembagian obat antihiperglikemik oral (AHO).

Dalam beberapa tahun terakhir telah ditemukan beberapa jenis AHO sehingga golongan sulfonilurea yang mendominasi  AHO  mulai berkurang dengan munculnya obat acarbose, repaglinide, nateglinide dan thiazolidinedione.

Menurut mekanisme kerjanya, AHO dapat dibagi dalam 4 golongan :

1.    Obat yang kerjanya  untuk menghambat absorbsi karbohidrat di usus yaitu golongan Alfa glucosidase inhibitor (acarbose).

2.    Obat yang kerjanya merangsang sekresi insulin (insulin     secretagogue)

a.    Golongan sulfonilurea (Glibenclamide, Gluquidone, Gliclazide, glipizide, Glimepiride)

b.    Golongan nonsulfonilurea ( Repaglinide, Nateglinide, Meglitinide ).

3.  Obat yang kerjanya menghambat produksi glukosa di hati Metformin (glucophag, Formell, Diabex, Glukotide).

4.  Obat yang kerjanya meningkatkan ambilan glukosa (glucose uptake) di jaringan perifer  yaitu  thiazolidinedione, metformin  dan sulfonilurea.

Dalam beberapa tahun terakhir telah ditemukan beberapa jenis AHO sehingga golongan sulfonilurea yang mendominasi  AHO  mulai berkurang dengan munculnya obat acarbose, repaglinide, nateglinide dan thiazolidinedione.

Bila ditilik mekanisme kerja masing-masing golongan obat tersebut maka sulfonilurea terutama mempunyai kerja meningkatkan sekresi insulin pada sel beta pankreas dengan menghambat  dan menutup ATP dependent K channel, sehingga  K efflux menurun, terjadi retensi kalium (K) , menyebabkan depolarisasi  yang membuka votage Ca ++ channel mengakibatkan influx Ca++ meningkat, merangsang eksositosis granula insulin  sehingga akhirnya sekresi insulin meningkat. Selain itu sulfonilurea dapat berfungsi menekan sel-sel alfa menghasilkan glukagon dan merangsang sel delta untuk meningkatkan sekresi somatostatin yang merupakan penghambat glucagon.

Glimepiride adalah golongan sulfonilurea  generasi ke 3 yang mempunyai kelebihan dari generasi sebelumnya yaitu  selain meningkatkan sekresi insulin, juga meningkatkan asupan glukosa di perifer dengan memacu translokasi  GLUT 4 untuk masuknya glukosa dalam sel dan efek hipoglikemik yang minimal dan tidak menyebabkan vasokonstriksi perifer. Golongan obat nonsulfonilurea seperti repaglinide, nateglinide mempunyai tempat reseptor tersendiri atau berbeda dengan tempat reseptor  sulfonilurea dan tidak memacu secara langsung eksositosis insulin dalam meningkatkan sekresi insulin. Obat ini dikenal dengan “Prandial Glucose Regulator” sehingga timbul konsep No Meal- No Dose.

Repaglinide adalah AHO yang mempunyai struktur molekuler, mekanisme kerja, dan ekskresi  yang unik. Walaupun bukan sulfonilurea akan tetapi obat ini dimasukkan kedalam kelompok insulin secretagogue karena mekanisme kerjanya merangsang sekresi insulin  dari sel beta pankreas akan tetapi waktu paruhnya pendek dan sebagian besar tidak diekskresi lewat ginjal serta cepat diabsorbsi.

Berbeda dengan sulfonilurea, metformin mempunyai mekanisme kerja bukan meningkatkan sekresi insulin di sel beta  pankreas akan tetapi terutama bekerja menghambat produksi glukosa oleh hati dengan menekan glukoneogenesis dan glikogenolisis. Selain itu metformin bekerja pada daerah jaringan perifer dengan meningkatkan asupan glukosa (glucose-uptake) dan menghambat absorbsi glukosa di usus.

Obat penyekat alfa glukosidase acarbose menurunkan kadar glukosa plasma postprandial dengan memperlambat absorbsi karbohidrat di usus dan menghemat pemakaian insulin.

Thiazolidinediones dalam hal ini troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone adalah obat yang diperkenalkan sebagai insulin sensitizer karena meningkatkan sensitivitas insulin baik terhadap hati maupun pada organ lainya dan otot skelet.

Pengobatan kombinasi

Dari berbagai obat antihiperglikemik oral (AHO) yang dikenal saat ini  maka sangat rasional bila dua macam AHO yang  mekanisme kerjanya berbeda dikombinasi sehingga diperoleh efek kontrol glikemik yang lebih baik dibanding bila obat diberikan secara tunggal.

Sulfonilurea telah terbukti dalam pemberiannya  memerlukan dosis yang semakin meningkat  dan tidak mustahil pada suatu ketika dosis obat sudah maksimal akan tetapi kadar glukosa darah belum terkontrol baik (gagal sekunder). Hal ini disebabkan karena  ketidak mampuan sel beta untuk lebih meningkatkan sekresi insulin walaupun diberikan dosis maksimal. Disamping itu resistensi insulin  lambat laun semakin meningkat.

Pengobatan kombinasi pada awalnya baru dimulai bila salah satu jenis AHO yang diberikan sudah dosis maksimal, namun tidak mampu mengendalikan kadar glukosa plasma, sehingga perlu AHO lain yang mempunyai titik tangkap yang berbeda  dengan AHO yang pertama. Baik sulfonilurea maupun metformin pada pemberian jangka lama, ternyata memerlukan  dosis semakin meningkat untuk mencapai derajat kontrol glikemik, akan tetapi efek samping obat semakin meningkat pula. Untuk itu  diperlukan tambahan AHO lain sebelum dosis maksimal dicapai. Pemberian AHO secara kombinasi dapat diberikan lebih dini  dengan dosis yang lebih kecil dengan alasan adanya gangguan sekresi insulin dan gangguan resistensi insulin. Penelitian oleh asosiasi diabetes Amerika (ADA) merekomndasikan indikasi  pengobatan kombinasi AHO  pada pasien DM tipe-2 dengan HbAic > 8%.

Beberapa kemungkinan kombinasi AHO adalah sebagai berikut:
1. Sulfonilurea dengan metformin
2. Sulfonilurea dengan penyekat alfa glukosidase(acarbose)
3. Sulfonilurea dengan  repaglinide/nateglinide
4. Sulfonilurea dengan thiazolidinedione
5. Metformin dengan nateglinide                                    
6. Metformin dengan acarbose
7. Metformin dengan thiazolidinediones
8. Nateglinide dengan thiazolidinediones

1.   Sulfonilurea dengan metformin

Kombinasi sulfonilurea dengan metformin bekerja saling sinergistik, dapat ditolerir dan memperbaiki kontrol glikemik dan kadar lipid pada DM tipe-2 yang tidak terkendali dengan hanya perencanaan makan dan sulfonilurea.Di Amerika Serikat pemakaian sulfonilurea pada DM tipe-2 umumnya merupakan pilihan pertama AHO, namun ternyata 30 % pasien yang menerima sulfonilurea mengalami kegagalan sejak awal pengobatan sedang 70 % berhasil, namun masih akan mengalami kegagalan  rata-rata 4-5% pertahun. Ternyata dengan kombinasi metformin  akan memberi efek kontrol glikemik, aman  karena mekanisme kerja kedua obat ini berbeda. Metformin menurunkan glukosa darah dengan menurunkan produksi glukosa hati dan meningkatkan asupan glukosa di jaringan perifer sedang sulfonilurea meningkatkan sekresi insulin.   Kadar lipid menurun sebagaimana bila metformin diberikan sendiri. Demikian pula bahaya asidosis laktat walaupun meningkat akan tetapi sama dengan apabila diberikan sendiri.

Dalam penelitian  uji klinis dengan randomized, double-blind, control study terhadap 632 pasien dengan  kadar glukosa darah puasa > 250 mg% dan HbA1c 8,8% memperlihatkan perbaikan dalam 6 bulan bila dengan terapi kombinasi antara glyburide dengan metformin. Demikian pula penelitian UKPDS terhadap 591 pasien  yang kontrol jelek dengan pengobatan tunggal setelah ditambahkan metformin  memberikan penurunan glukosa darah sebesar 30 %  dan HbA1c menurun 0,5% secara sangat bermakna  dibanding bila diberikan pengobatan tunggal saja. Dengan terapi kombinassi sulfonilurea dan metformin juga memperlihatkan simptom hipoglikemia menurun, kenaikan berat badan tidak meningkat dibanding dengan pemberian sulfonilurea sendiri.

Demikian pula keluhan-keluhan gastrointestinal yang sering ditemukan pada pemberian  metformin justru menurun pada pengobatan kombinasi.

2. Sulfonilurea  dengan penyekat alfa glukosidase(acarbose)

Pemberian tambahan acarbose pada pasien DM tipe-2 yang mendapat sulfonilurea memberi efek tambahan dalam menurunkan kadar glukosa plasma terutama  penurunan glukosa darah postprandial dibanding terapi kombinasi sulfonilurea dengan metformin.

Pada pasien-pasien yang gagal sekunder dianjurkan memberikan AHO golongan acarbose karena hal ini dapat menunda pemakaian insulin. Terbukti ditemukan penurunan kebutuhan insulin setelah ditambahkan acarbose pada beberapa pasien. Acarbose  atau miglitol walapun bukan insulin sensizer akan tetapi membantu  kerja insulin dengan cara langsung memperlambat absorpsi glukosa  setelah makan  dan menurunkan jumlah insulin yang diperlukan  pada postprandial. Dengan demikian kombinasi sulfonilurea  dengan acarbose akan  memeperbaiki gukosa darah puasa dan postprandial. Penelitian secara multisenter, double-blind, cross-over study menunjukkan  penurunan glukosa  darah , HbA1c lebih baik dibanding dengan sulfonilurea dan placebo.

3. Sulfonilurea  dengan  repaglinide.

Penelitian secara prospektif, multisenter, selama 1 tahun  dengan double blind menunjukkan repaglinide sama efektifnya dengan sulfonilurea pada pengobatan DM tipe-2. Walaupun repaglinide dan sulfonilurea mempunyai mekanisme kerja  yang sama yaitu insulin sekretagoque, kedua obat ini dapat dikombinasi dengan alasan mempunyai tempat reseptor yang berbeda pada sel beta pankreas dan tidak memacu sel secara langsung exositosis dari insulin. Dengan demikian secara teoritis repaglinide dapat dikombinasi dengan sulfonilurea, namun masih memerlukan penelitian lebih lanjut.

4. Sulfonilurea  dengan thiazolidinediones.

Kombinasi sulfonilurea dengan thiazolidinediones bekerja sinergistik dalam kontrol glikemik pada DM tipe-2 dan terbukti sama efektifnya dengan kombinasi sulfonilurea dengan metformin. Pada uji klinis double-blind dengan kontrol plasebo pada 552 pasien DM tipe-2 yang tidak terkontrol dengan glibenklamide 12 mg perhari diberikan tambahan troglitazone  400 mg perhari dan hasilnya dapat menurunkan kadar glukosa plasma puasa  sebesar 15 %.

5. Metformin  dengan nateglinid / repaglinide

Penelitian dari Horton dkk. menunjukkan efek  nateglinid  bila dikombinasi dengan metformin saling melengkapi  dalam memperbaiki kontrol glikemik  DM tipe-2. Nateglinid menurunkan hiperglikemik postprandial. Penurunan HBA1c 0,5 % bila hanya dengan terapi nateglinid  dan jika hanya metformin menurun 0,8 % sedang bila dikombinasi maka penurunan HbA1c 1,4%.

Penelitian terhadap 467 pasien DM tipe-2 yang gagal dengan pengobatan metformin dosis >1500 mg perhari, bila ditambahkan nateglinide 60-120 mg perhari,  selama 24 minggu penelitian menunjukkan  penurunan bermakna kadar glukosa plasma puasa dan HbA1c. Bila repaglinide dikombinasi dengan metformin HbA1c menurun dari 8,3% menjadi 6,9%(p.<0,002) dan kadar glukosa darah puasa menurun dari 10,2  menjadi 8,0 mmol/l (p<0,001). Sedang apabila kedua obat ini diberikan secara tunggal hasilnya tidak bermakna menurunkan kadar glukosa darah puasa maupun Hb A1c. Selanjutnya Moses memperlihatkan  kombinasi metformin dengan repaglinide lebih efektif dibanding bila diberikan secara tunggal.

6. Metformin dengan thiazolidinediones

Kombinasi  metformin dengan  thiazolidindiones saling menyokong khususnya pada pasien DM tipe-2 yang resistensi insulinnya dominan. Metformin  menekan produksi glukosa di hati dan thiazolidinediones khususnya troglitazone mempunyai titik tangkap meningkatkan uptake glukosa di otot.

7. Nategklinide dengan thiazolidinedione

Penelitian secara multisenter terhadap 256 pasien DM tipe-2 selama 33 minggu, menunjukkan kombinasi repaglinide dengan troglitazone menurunkan secara bermakna HbA1c dari 8,9 menjadi 7,9% pada pasien yang diterapi dengan repaglinide saja dan dari 8,6 menjadi 7,3 % bila pengobatan kombinasi repaglinide dengan troglitazone pada 14 minggu pengobatan. Sedang apabila pasien mendapat hanya dengan troglitazone hasilnya justru meningkat dari 8,6 ke 8,7 %. Dengan demikian dapat disimpulkan ada efek sinergistik  obat kombinasi repaglinide dengan troglitazone sehingga lebih efektif dibanding diberikan secara tunggal. Tidak ditemukan efek hipoglikemia selama penelitian berlangsung.

Telah dilakukan penelitian pengobatan kombinasi nateglinide dengan troglitazone dan  Hasil akhir setelah   penelitian,  menunjukkan    penurunan  kadar glukosa darah puasa dan HbA1c secara statistik sangat bermakna,    dibanding jika ke dua obat tersebut digunakan dengan  pengobatan tunggal.

Daftar pustaka

1. Chiu KC, Permutt MA. Genetic factors in the pathogenesis of  NIDDM. In textbook of diabetes edit Pickup J,William G. 1st edit.Blackwell science ltd. Massachussets USA.1997;18.1-18.10.

2. Kruszynska YT. Metabolic disturbances in diabetes mellitus. In textbook of diabetes edit Pickup J,William G. 1st  edit. Blackwell science ltd. Massachussets USA.1997;29.1-29.5

3. Consoli A.Role of liver in pathofisiology of NIDDM. Diab.care.1992;15:430-441.

4. DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferranini E. Pathogenesis of NIDDM. Diab. Care 1992;15:318-368.

5. Sidartawan Soegondo : Penatalaksanaan diabetes melitus tipe 2 Naskah lengkap Simposium  Free radicals in Diabetes and their interaction  with sulphonylureas 24 Maret 2001  Diamicron Scientific Collection .Jakarta. 2000 ; 1-9.

6. Riddle M . Combining sulfonylureas and other oral agents. The Am J of Med. Proceedings of a symposium.2000;108(6A):15S-22S.

7. Askandar TJ.  Novel OHA : a Prandial Glucose Regulator (Introduction with Repaglinide.Naskah lengkap Simposium Diabetes mellitus “New aproach in the treatment of type 2 diabetes 21-22 Oktober 2000 Makassar, Editor:Adam JMF, Sanusi H, Aman M. Perkeni cabang Makassar.2000; 13-18.

8. Harrower,ADB. Comparison of efficacy, secondary failure rate and complications of sulfonylureas. J.Diab Comp 1994;8,201-213.

9. Kabayoshi M.Glimepiride : An oral antidiabetic agent. in Diabetes in the millennium  edited by: Turtle,JR., Kaneko T, Osato S . The Endocrinology and Diabetes Research Foundation of The University of Sydney .Sydney.2000 : 203-206.

10.Chow CC. Repaglinide for prandial glucose regulation. Medical progress.2000;27:37- 40.